抗肿瘤药物研发现状与趋势简述

癌症仍是人类健康的第一大杀手，据美国国立卫生院(NIH)统计，2012年，全球新发病例为1410万，癌症相关死亡人数为820万。2012年，57％的新增癌症病例发生在世界欠发达地区，包括中美洲和非洲及亚洲部分地区， 65％的癌症死亡也发生在这些地区。仅2018年，癌症新增病例就超过170万人次，到2030年，预计每年新发癌症病例数将增加到2360万。

近年来，抗肿瘤药物收益越来越大，2017年，全球癌症治疗费用已经超过1330亿美元，比2013年增长近960亿美元。有研究称，未来五年内，该领域研发资金能达到1800-2000亿美元，5年复合增长率为10%-13%。

在过去5年，有63个抗肿瘤药物被批准，涵盖24种不同的肿瘤类型。2017年，有14个药物被批准上市，其中有11个药物被美国FDA授予突破性疗法资格，并且该组药物的整体缓解率超过50%，显著提高患者的生存率，提高患者的生活质量。PD-1 与PD-L1抑制剂自2014年上市以来，已经牢牢占据了巨大份额，将来市场前景依然广阔，至2017年，该类药物已应用于23种癌症的治疗，并首次用于肺癌的治疗。

临床研究管线

目前，有超过700种药物正进行临床试验阶段，比十年前增加了60%。有超过33%的药物在进行临床试验时，以患者的生物标志物作为指导，比之前临床试验更合理与精准化。处在I 或 II期临床试验中，有近一半的药物是与免疫治疗有关的，涵盖34种肿瘤类型。在2016年，I 与III期临床试验的成功率分别为66%与73%，而II期试验的成功率仅为30%。从临床试验时间看，整个临床试验持续时间与所需人数则越来越少。2017年批准的药物中，从专利申请到药物批准上市的时间为14年，稍快于2013年。

免疫检查点抑制剂

免疫细胞可以有效杀死肿瘤细胞，但是有些肿瘤细胞破坏了免疫检查点参与PD-1(细胞程序性死亡蛋白-1)的信号通路。PD-1抑制剂可以协助消灭那些过度表达PD-1蛋白能逃脱免疫监控的肿瘤细胞。继2011年推出Ipilimumab(一种抗CTLA4药物)之后，两种备受期待的抗PD-1药物(Keytruda和Opdivo)于2014年底推出，用于治疗黑色素瘤。2016年，美国FDA批准基因泰克的Atezolizumab用于治疗膀胱癌与非小细胞肺癌。2017年，辉瑞公司研发的Avelumab被批准上市，用于转移性默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma，一种罕见且具有高度侵袭性 皮肤癌)，同年底该药又被批准用于转移性膀胱癌的治疗。同年，阿斯利康的Durvalumab被批准用于转移性尿路上皮癌。

作为新型疗法，免疫检查点抑制剂有广阔的发展空间，2017年，该类药物已应用于23种癌症的治疗，并首次用于肺癌的治疗。被美国FDA批准的该类药物中，大多数被用于治疗黑色素瘤、膀胱癌、肺癌等类型，且这些疗法一半以上用于肺癌的治疗，Keytruda和Opdivo均可用于肺癌化疗用药，且Keytruda为一线用药。利用免疫抑制点组合疗法在黑色素瘤治疗中越来越常见。

下一代免疫检查点抑制剂有300多个药物正处在各个阶段的临床试验中，多数类别为CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CD19/CD3抗体、IDO(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase)抑制剂。其中PD-1/PD-L1占比最多，达到58%，CD19/CD3 抗体约8%处在I 或 II期临床试验中。IDO抑制剂则有17%处在临床III期试验中，有2%处在I 或 II期临床试验中。

除了免疫检查点抑制剂，其他疗法如疫苗、carT细胞疗法、溶瘤病毒等。目前carT细胞疗法如Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel特异性靶向B淋巴细胞CD19，用于治疗难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。第二代carT细胞疗法仍在研究中，约有90%的患者症状缓解。

未来6年最畅销药物前五

在未来6年内，Keytruda的销售额将超过Revlimid，超过120亿美元，年复合增长率为19%，居最畅销的抗肿瘤药物第一位。Revlimid的专利将于2019年到期，届时会有仿制药与其竞争，Revlimid的销售压力会有所增加，但该药具有广泛的适应症，让其在今后一段时间内继续保持优势地位。预计2024年销售额将达到119亿美元，年复合增长率为6%，屈居第二位。排在第三位的是Opdivo，该药与Keytruda作用靶点相同，均为PD-1抑制剂，2017年销售额为57亿美元，预计2024年，其销售额为114亿美元，年复合增长率为10%。排在第四位的是Imbruvica，它是首个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase ,BTK)抑制剂。2017年销售额为31亿美元，预计预计2024年，其年销售额达到96亿美元，年复合增长率为17%。处在第五位的是Ibrance，它是CDK 4&6(Cyclin-dependent kinases 4&6)抑制剂，于2017年5月由美国FDA批准上市，其2017年销售额为31亿美元，预计2024年其销售额为83亿美元。

总结

抗肿瘤药物研发是药物研发的热门领域，不仅因为其受众人数广，并且其投资效益高。2017年抗肿瘤药物临床试验项目超过700个，有一半项目为免疫疗法，可以看出免疫治疗有广阔的应用前景。目前，PD-1抑制剂Keytruda与Opdivo增长潜力巨大，在未来几年将位居抗肿瘤药物前列。在研CD19抑制剂药物JCAR017目前正处于临床II期阶段，未来几年有可能上市成功，也具有广阔的发展空间。

参考资料：

1. Global Oncology Trends 2018

2. EvaluatePharma World Preview 2018, Outlook to2024

3. https://www.nih.gov/

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